Почему COVID-19 вызывает у одних людей легкие симптомы, а у других – тяжелое течение или даже смерть? Ученые уже долгое время ищут ответ на этот вопрос, исследуя важнейший механизм иммунной системы – путь интерферонов. Этот путь активируется, когда клетки организма обнаруживают инфекцию: они выделяют белок интерферон, который предупреждает другие клетки о необходимости включить защитные механизмы.
Однако когда эта система работает слишком слабо или, напротив, гиперактивна, последствия могут быть катастрофическими. Дисфункция пути интерферонов связана не только с тяжелым течением COVID-19 и развитием постковидного синдрома, но и с аутоиммунными заболеваниями и раком. При этом точные механизмы, вызывающие такие сбои, оставались во многом загадкой.
Недавнее исследование, проведенное в Университете Колорадо в Боулдере, проливает свет на эту проблему. Автор работы Эд Чуонг называет это открытие «новым способом управления иммунной системой». Если удастся научиться целенаправленно регулировать активность этого механизма, это может открыть путь к лечению целого ряда заболеваний – от инфекций до аутоиммунных расстройств и рака.
Чуонг и его команда изучают транспозоны – фрагменты ДНК, которые появились в клетках приматов десятки миллионов лет назад. Эти транспозоны, иногда называемые эндогенными ретровирусами, изначально проникли в геном через древние вирусы. В течение долгого времени транспозоны считались своего рода «генетическим мусором», не имеющим реальной функции.
Однако работа Чуонга показала, что некоторые из них играют важную роль в регуляции генов. Транспозоны можно сравнить с «ошибками» в исходном коде программы, которые иногда изменяют смысл заложенных инструкций. Соавтор исследования, Джулия Паскези, решила проверить, могут ли такие изменения оказывать влияние на иммунитет.
Анализируя современные данные о секвенировании генома человека, Паскези обнаружила 125 случаев, когда транспозоны формировали альтернативные варианты генов, важных для иммунной системы.
Особый интерес вызвал вариант белка IFNAR2, который играет ключевую роль в иммунной защите. Этот белок действует как антенна, принимающая сигналы интерферона и активирующая защитные механизмы в клетках. Выяснилось, что короткий вариант IFNAR2, созданный транспозонами, способен обнаруживать интерферон, но не может передавать сигнал дальше.
При этом этот «короткий» вариант присутствует во всех клетках и даже встречается чаще, чем стандартный. Эксперименты показали, что он действует как своего рода ловушка, мешающая нормальной работе стандартного IFNAR2. Когда ученые удалили короткий вариант из генома клеток, те стали гораздо более чувствительными к интерферону, что усиливало их иммунный ответ на такие вирусы, как SARS-CoV-2 и вирус денге.
Исследование показало, что баланс между двумя вариантами IFNAR2 действует как «регулятор громкости» для иммунного ответа. У людей с высоким уровнем короткого варианта иммунитет может быть ослаблен, что делает их более уязвимыми к инфекциям. У тех же, у кого уровень короткого варианта низкий, может наблюдаться хроническое воспаление или аутоиммунные расстройства, такие как псориаз или синдром раздраженного кишечника.
Авторы работы подали заявку на патент и начали разработку препаратов, способных регулировать этот механизм. Эксперты считают, что открытие IFNAR2 – лишь начало, и многие другие аспекты иммунной системы могут быть под контролем подобных «генетических настроек».
«Изучение ранее игнорируемых уголков нашего генома может стать ключом к новым открытиям, которые помогут улучшить здоровье человека», – подчеркнул Чуонг.
Ранее в Китае опровергли создание COVID-19 в уханьской лаборатории.
