Ученые из Пенсильванского университета превратили смертоносный плесневый грибок в мощное средство для борьбы с раком. Выделив новый класс молекул из Aspergillus flavus, высокопатогенного грибка, вызывающего гибель людей при раскопках древних гробниц, исследователи модифицировали химические вещества и протестировали их воздействие на пораженные лейкозом клетки. Результат превзошел все ожидания. Перспективный противораковый препарат уже направлен на одобрение Агентства по контролю пищевых продуктов и медикаментов (FDA).
Шерри Гао, доцент Пенсильванского университета и старший автор новой статьи в журнале Nature Chemical Biology, отдает должное грибам, которые подарили человечеству пенициллин и другие антибиотики. Результаты новой работы показывают, что нам предстоит получить еще много пользы от представителей загадочного грибного царства.
От проклятия к излечению
Aspergillus flavus, названный так из-за своих желтых спор, долгое время считался грибком-злодеем. После того, как в 1920-х годах археологи открыли гробницу Тутанхамона, серия безвременных смертей среди участников раскопок породила слухи о проклятии фараона. Десятилетия спустя врачи выдвинули теорию, что споры грибов, тысячелетиями спавшие в гробнице, могли сыграть свою роль.
В 1970-х годах группа ученых проникла в гробницу польского короля Казимира IV. Через несколько недель 10 из 12 участников экспедиции умерли. Более поздние исследования показали, что в гробнице содержался A. flavus, токсины которого могут привести к тяжелому поражению легких, печени и почек, особенно у людей с ослабленной иммунной системой.
И вот теперь тот же самый зловещий гриб становится вероятным источником многообещающей терапии рака.
Как это работает
В основе терапии лежит класс синтезированных рибосомами посттрансляционно модифицированных пептидов (ribosomally synthesized and post-translationally modified peptides или RiPPs). Аббревиатура носит звукоподражательный характер, напоминая звук разрываемого куска ткани (to rip значит «разрывать»). Название также отражает звуковую ассоциацию с рибосомой, крошечной клеточной структурой, которая производит белки, и с тем фактом, что позже она модифицируется, в данном случае, для усиления противораковых свойств белка.
Авторы работы отмечают, что выделять эти химические вещества сложно. Если в бактериях были идентифицированы тысячи RIPP, то в грибах была обнаружена лишь горстка. Отчасти это связано с тем, что предыдущие исследователи ошибочно принимали грибковые RIPP за рибосомальные пептиды и плохо понимали, как грибы создают эти молекулы. Синтез этих соединений также сложен. Но, как считают разработчики, уникальная биологическая активность грибковых пептидов должна окупить все затраты и сложности.
Охота за белками
Чтобы найти больше грибковых пептидов, исследователи сначала просканировали множество штаммов Aspergillus, которые, как показали предыдущие исследования, могли содержать искомые вещества. Сравнив соединения, вырабатываемые этими штаммами, с известными компонентами пептидов, исследователи определили A. flavus как самого обещающего кандидата для дальнейшего изучения. Генетический анализ указал на определенный белок в A. flavus как на источник нужных компонентов. Когда исследователи отключили гены, которые создают этот белок, химические маркеры, указывающие на наличие RIPPs, также исчезли. Этот новый подход — объединение метаболической и генетической информации — не только позволил точно определить источник модификации у A. flavus, но и дал возможность для поиска новых генетических модификаций похожих грибов в будущем.
Новое сильнодействующее лекарство
После очистки четырех различных пептидов исследователи обнаружили, что их молекулы имеют уникальную структуру, состоящую из взаимосвязанных колец. Исследователи назвали эти молекулы, которые ранее никогда не были описаны, в честь гриба, в котором они были обнаружены — аспергимицины. При смешивании с культурой раковых клеток человека они продемонстрировали великолепный терапевтический потенциал: два из четырех вариантов оказывали мощное воздействие на лейкозные клетки.
В другом эксперименте исследователи добавили к аспергимицинам липиды, которые содержится в маточном молочке, а также цитарабин и даунорубицин, два одобренных FDA препарата, которые десятилетиями использовались для лечения лейкемии.
Взломать клеточный код
Чтобы понять, почему липиды усиливают активность аспергимицинов, исследователи выборочно включали и выключали гены в лейкозных клетках. Один ген, SLC46A3, оказался критически важным для того, чтобы аспергимицины проникали в лейкозные клетки в достаточном количестве.
Этот ген помогает субстрату выходить из лизосом, крошечных мешочков, которые собирают инородные вещества, попадающие в клетки человека. Он действует как шлюз. Жирная молекула не только помогает аспергимицинам проникать в клетки, но и позволяет другим циклическим пептидам делать то же самое.
Как и аспергимицины, эти химические вещества обладают лечебными свойствами — с 2000 года около двух десятков циклических пептидов получили клиническое одобрение для лечения онкологических и аутоиммунных заболеваний, таких как рак крови и красная волчанка, — но многие из них нуждались в модификации, чтобы проникать в клетки в достаточных количествах. Знание того, что липиды могут влиять на интрацеллюлярный перенос химических веществ, дает ученым еще один инструмент для разработки лекарств.
Нарушение клеточного деления
В ходе дальнейших экспериментов исследователи обнаружили, что аспергимицины, вероятно, нарушают процесс деления клеток. Раковые клетки делятся бесконтрольно, а аспергимицины неизвестным пока образом блокируют образование микротрубочек, которые необходимы для деления клеток.
Примечательно, что эти соединения практически не воздействовали на клетки рака молочной железы, печени и легких, а также на ряд бактерий и грибков. По всей видимости, разрушительные эффекты аспергимицинов специфичны для определенных типов клеток.
Что дальше
В дополнение к демонстрации медицинского потенциала аспергимицинов исследователи идентифицировали аналогичные кластеры генов у других грибов, предполагая, что предстоит открыть больше грибковых патогенов со сходной природой. Несмотря на то, что были обнаружены лишь некоторые из них, почти все они обладают сильной биологической активностью.
Следующим шагом будет тестирование аспергимицина на животных моделях с надеждой на то, что в один прекрасный день мы перейдем к клиническим испытаниям на людях. Природа подарила нам эту невероятную аптеку. Мы должны раскрыть ее секреты. Как инженеры, мы рады продолжить исследования, учиться у природы и использовать эти знания для разработки более совершенных решений.
Недавно мы рассказали об уникальном грибке, который поражает самок комаров и передается при спаривании. Возможно, он ляжет в основу борьбы с малярией.
