Новое исследование ученых из Лондонской лаборатории медицинских наук (MRC Laboratory of Medical Sciences) проливает свет на роль древней вирусной ДНК в самом начале жизни. Статья, опубликованная 19 декабря в журнале Science Advances, показывает, что вирусоподобный генетический элемент MERVL играет ключевую роль при переходе оплодотворенной яйцеклетки мыши на стадию двух клеток — критический этап, когда эмбрион начинает самостоятельно активировать свой геном.
Транспозируемые элементы (англ. transposable elements или TE) — это фрагменты ДНК, оставшиеся от реликтовых вирусов, встроившихся в геномы предков современных млекопитающих. Неформально их называют «прыгающими генами». Сегодня такие элементы составляют от 8 % до 10 % генома млекопитающих. Раньше их считали бесполезной «мусорной» ДНК, поскольку они не кодируют белки. Однако теперь ясно, что эти элементы влияют на включение и выключение генов, особенно на ранних этапах развития организма.
Как MERVL влияет на развитие
Исследователи сфокусировались на MERVL — древнем вирусном компоненте, который очень активно экспрессируется на двухклеточной стадии эмбриона. В этом состоянии клетки обладают тотипотентностью, то есть способны дать начало абсолютно всем типам клеток организма и дополнительным тканям, таким как плацентарная ткань. Для сравнения стволовые или плюрипотентные клетки могут дать широкий, но ограниченный набор тканей.
Для изучения MERVL ученые использовали метод CRISPR-активации, чтобы «включить» этот элемент в стволовых клетках мышей. Они обнаружили, что его активация вызывает появление признаков тотипотентности — клетки частично напоминают двухклеточные эмбрионы по активности генов. Это свидетельствует о том, что MERVL может быть центральным регулятором сети генов, запускающих ранние этапы развития.
Интересно, что MERVL активируется фактором транскрипции Dux, который также включает и другие гены. Однако продолжительная активация Dux приводит к токсическим эффектам и гибели клеток через белок NOXA. При этом сам MERVL не является прямым виновником этих негативных эффектов.
Связь с мышечной дистрофией
Результаты эксперимента могут помочь понять механизмы редкого заболевания — фасциоклюмеральной мышечной дистрофии (миодистрофии Дюшенна). В человеческом организме аналог Dux — DUX4 — должен отключаться после завершения ранних этапов развития. Если он остается активным, он вызывает повышенный уровень белка NOXA и способствует гибели мышечных клеток, что наблюдается у пациентов с тяжелой формой болезни. Болеют в подавляющем большинстве мальчики, средняя продолжительность жизни при синдроме Дюшенна не превышает 25 лет.
Такой механизм дает ученым новую потенциальную терапевтическую цель: подавление NOXA может помочь сохранить мышечные клетки пациента. Подробнее этот аспект требует дальнейших исследований.
Что еще известно о древних вирусных элементах
Реликтовые вирусные остатки находят ключ к важным функциям. Исследования показывают, что часть древних вирусных последовательностей в человеческом геноме активируется на ранних стадиях развития и помогает управлять сетью генов, отвечающих за пластичность клеток.
Исследования на людях показали, что отдельные элементы вирусной ДНК, такие как LTR5Hs, оказываются необходимыми для жизнеспособности эмбрионов человека и контролируют важные этапы его развития.
Возможно, считавшиеся мусором компоненты играют роль в защите от инфекций: некоторые «доисторические» вирусные белки активны в плаценте и могут блокировать актуальные вирусные инфекции, связываясь с поверхностными рецепторами клеток.
Имея возможность сравнить, что происходит в этих разных контекстах, мы можем видеть, что «прыгающие гены» в данном случае вовсе не играют роль «плохих парней». Мы успешно начали выявлять некоторые различия в функциях, которые выполняют разные части сети на ранних этапах развития.
Недавно ученые расшифровали огромный геном адского вампира: узнайте из материала Hi-Tech Mail, какие тайны он скрывает.
