Российские исследователи из Федерального исследовательского центра «Фундаментальные основы биотехнологии» РАН и Института биоорганической химии имени академиков Шемякина и Овчинникова РАН описали ранее неизвестный механизм, позволяющий возбудителю туберкулеза защищаться от иммунной системы и антибиотиков. Работа раскрывает ключевую «хитрость» опасной инфекции, которая ежегодно поражает миллионы людей.
Результаты исследования опубликованы в журнале International Journal of Biological Macromolecules.
Молекулярный конвейер, который спасает бактерию
Ученые обнаружили фермент метилтрансферазу CPmtA, ассоциированную с синтезом тетраметилового эфира копропорфирина. Это соединение повышает жесткость клеточных мембран микобактерий. Фермент запускает своеобразную «молекулярную карусель» — процесс, при котором бактерии синтезируют защитные соединения в 9 раз активнее. В результате патогенам становится проще переживать атаки иммунной системы и лекарств.
В процессе биосинтеза копропорфирин попадает в активный центр фермента и, находясь в нем, меняет свою пространственную ориентацию, в результате чего на него последовательно «навешивается» четыре метильные группы. Это позволяет провести этерификацию копропорфирина напрямую без промежуточных продуктов и тем самым повысить эффективность превращения.
Фактически речь идет о циклическом механизме: молекулы постоянно модифицируются и «перезапускаются», обеспечивая непрерывную защиту патогена. Благодаря этому возбудитель может долго сохраняться в организме пациента, оставаясь малозаметным для иммунитета и неуязвимым для антибиотиков.
Почему туберкулез так трудно победить
Возбудитель заболевания — бактерия Mycobacterium tuberculosis — давно известна своей способностью выживать в присутствии антибиотиков и «договариваться» с клетками иммунной системы.
Она проникает в макрофаги и фактически «перепрограммирует» их, избегая уничтожения. Именно такие механизмы, как описанная «карусель», делают инфекцию особенно устойчивой.
По данным ученых, новые защитные молекулы повышают жесткость бактериальной мембраны, что снижает эффективность антибиотиков и иммунных атак.
Не просто болезнь легких
Туберкулез передается воздушно-капельным путем и может долго протекать бессимптомно, переходя в активную форму лишь у части инфицированных. При этом как больной, так и носитель с латентной формой инфекции способен заразить несколько десятков человек в год.
Бактерии не выделяют классических токсинов, выживая за счет тонкой настройки взаимодействия с клетками хозяина — именно поэтому их так сложно обнаружить и уничтожить.
Это особенно важно на фоне роста лекарственно-устойчивых форм туберкулеза, которые все хуже поддаются стандартной терапии.
Поскольку описанный фермент активен именно при переходе микобактерий в состояние покоя, он может служить мишенью для разработки препаратов от туберкулеза. Так, если заблокировать его, бактерия не сможет перейти в покоящееся состояние и станет чувствительной к действию иммунной системы и антибиотиков. В дальнейшем мы планируем выявить все ферменты-участники этого биохимического пути в микобактериях, а также в экспериментах на патогенных штаммах туберкулезных и нетуберкулезных микобактерий выяснить роль тетраметилового эфира копропорфирина в вирулентности и патогенезе с использованием моделей туберкулеза и микобактериозов у мышей.
О «всеядности» микобактерий — способности переключаться в процессе питания с углеводов на жиры — читайте в недавнем материале Hi-Tech Mail.
