Международная группа ученых при активном участии сотрудников Института биоорганической химии РАН описала молекулярный механизм, в результате которого природный полиамин спермин блокирует кальций-селективный ионный канал TRPV6. Статья с результатами исследования под заголовком Open-channel block of human TRPV6 by polyamine spermine опубликованы в журнале Nature Communications.
TRPV6 играет важную роль в поддержании кальциевого баланса в клетках кишечника, плаценты, поджелудочной железы и других органов. Нарушения его работы связывают с неонатальным гиперпаратиреозом, хроническим панкреатитом и болезнью Крона. Кроме того, этот белок часто сверхэкспрессирован при раке предстательной железы, молочной железы и толстой кишки, поэтому считается перспективной мишенью для противоопухолевой терапии.
С помощью криоэлектронной микроскопии исследователи получили структуру комплекса TRPV6 со спермином и обнаружили необычную особенность. Канал находился в открытом состоянии, однако молекула спермина располагалась внутри его поры вдоль центральной оси и физически перекрывала путь ионам кальция. При этом заметных изменений в структуре самого белка не прослеживалось.
Три остановки на пути к полной блокаде
Чтобы понять детали процесса, ученые использовали полноатомное молекулярно-динамическое моделирование. Расчеты показали, что спермин не сразу достигает точки блокировки. Сначала он проходит через три последовательных метастабильных состояния внутри поры канала.
На заключительном этапе молекула достигает селективного фильтра TRPV6 и закрепляется благодаря взаимодействию с аминокислотными остатками T539 и D542. Именно здесь формируется наиболее стабильное состояние, которое и приводит к прекращению прохождения ионов.
Авторы дополнительно проверили модель экспериментально. Направленные мутации T539V и D580R практически полностью устранили способность спермина блокировать канал, подтвердив правильность смоделированного механизма.
По мнению исследователей, полученные данные особенно важны для онкологии. Известно, что уровень полиаминов, включая спермин, часто повышается именно в опухолевых клетках. Поэтому описанный механизм может оказаться одним из факторов, влияющих на кальциевый обмен при развитии злокачественных новообразований.
Двуликий спермин
Полиамины были обнаружены еще в XVII веке Антони ван Левенгуком, однако их роль в работе ионных каналов активно изучается до сих пор. Для некоторых калиевых каналов механизм «закупоривания» поры полиаминами был описан в 1990-х годах, но для кальциевых каналов семейства TRP структурное подтверждение такого процесса удалось получить только сейчас.
TRPV6 считается одним из самых избирательных кальциевых каналов в организме человека. Он играет важную роль в усвоении кальция, развитии костной ткани и репродуктивной функции.
Полиамин спермин был изначально выделен из семенной жидкости за что и получил свое название. Он присутствует во всех эукариотических организмах, действуя как «молекулярный клей», помогая сворачивать и стабилизировать белки, а также нуклеиновые кислоты (особенно в вирусах). Полиамин защищает клетки от окислительного стресса и растворяет бляшки в мозгу.
В конце XIX века российский фармацевт Александр Пель выделил чистый спермин и запатентовал тонизирующее средства «Спермин Пеля» (Essentia Spermini-Poehl), которое пользовалось огромной, популярностью, особенно у мужчин.
Недавно мы сообщили о новых полимер-липидных наночастицах, которые ускорили доставку лекарств при раке легких в 30 раз.
