Исследователи из Института цитологии РАН и Научно-исследовательского института по изысканию новых антибиотиков имени Гаузе при участии ученых из Германии обнаружили ранее недооцененное свойство эхинокандинов — одной из наиболее востребованных групп противогрибковых препаратов. Работа показала, что эти вещества способны не только подавлять синтез клеточной стенки грибов, но и напрямую повреждать их клеточные мембраны. Таким образом к фунгистатическому действию добавилось фунгицидное. Результаты опубликованы в журнале Cell Death Discovery.
Не блокадой единой
Эхинокандины широко применяются для лечения опасных грибковых инфекций, включая генерализованные кандидозы и аспергиллезы, особенно у пациентов с ослабленным иммунитетом. До сих пор их основным механизмом действия считалось подавление фермента синтазы, необходимого для формирования клеточной стенки грибка.
Чтобы проверить предположения о втором механизме действия, ученые использовали искусственные мембраны, повторяющие строение оболочек грибковых клеток. Эксперименты показали, что молекулы эхинокандинов встраиваются в мембрану, делают ее более текучей и нарушают структуру. Более того, препараты формируют в мембране поры, через которые из клетки выходят жизненно необходимые вещества. Патогенный гриб буквально истекает кровью цитоплазмой.
Пузырьки-доставщики усилили эффект в десятки раз
Для усиления нового механизма исследователи поместили препараты в липосомы — микроскопические мембранные пузырьки, способные сливаться с оболочками клеток и доставлять лекарство непосредственно к месту действия.
Такой подход оказался чрезвычайно эффективным. В испытаниях на грибках рода Candida рост активности препаратов составил от 4 до 64 раз в зависимости от штамма. Это означает, что в будущем аналогичный лечебный эффект можно будет получать при существенно меньших дозировках, снижая риск побочных эффектов и замедляя развитие лекарственной устойчивости.
По словам участников проекта, следующим этапом станет поиск способов дальнейшего усиления порообразующей способности эхинокандинов и проверка результатов на животных моделях.
Компьютерное моделирование показало, что молекулы эхинокандинов могут создавать водные пути через мембрану, и электрофизиологические исследования подтвердили, что в группах по три-четыре молекулы они формируют стабильные каналы, которые приводят к гибели грибковой клетки. Чтобы усилить этот эффект, мы поместили препараты в микроскопические пузырьки — липосомы, — которые сливаются с естественными мембранами грибов и высвобождают лекарство прямо в том месте, где оно должно действовать.
Глобальный контекст
По оценкам международных исследований, поверхностные грибковые инфекции входят в число самых распространенных заболеваний в мире и затрагивают около миллиарда человек.
Липосомы давно рассматриваются как перспективные переносчики лекарств: они помогают препаратам лучше проникать в ткани и повышают локальную концентрацию действующего вещества.
Рост устойчивости грибковых патогенов к существующим лекарствам специалисты все чаще называют одной из недооцененных угроз современной медицине, особенно для пациентов после трансплантаций, химиотерапии и тяжелых бактериальных и вирусных инфекций.
Эхинакандины являются препаратом выбора при тяжелых микозах вследствие отсутствия мишеней в человеческом организме и соответственно низкой токсичности. Относительным минусом является то, что ряд грибов не чувствительны к действию лекарства (например, криптококки, фузарии и некоторые аспергиллы). Препараты выпускаются исключительно в виде растворов для внутривенного введения в условиях стационара.
Подробнее о борьбе со смертоносным Candida auris — в материале Hi-Tech Mail.
