Российские химики разработали пять новых комплексов одновалентного серебра с органическими кислотами и обнаружили среди них соединение, способное уничтожать микобактерии — возбудителей туберкулеза. В лабораторных тестах три комплекса превзошли по активности антибиотик рифампицин — один из ключевых препаратов против этой инфекции.
Работу выполнила команда ученых молодежной лаборатории Института общей и неорганической химии имени Курнакова РАН совместно со специалистами Института химии Научного центра Республики Коми УрО РАН, Института неорганической химии имени Николаева СО РАН, Института общей генетики имени Николая Вавилова РАН и Амурской государственной медицинской академии. Исследование поддержал Российский научный фонд. Результаты опубликованы в журнале Inorganic Chemistry Communications — международном издании, посвященном исследованиям в области неорганической химии и смежных наук.
Главное не в формуле, а в «архитектуре»
Перед синтезом новых соединений исследователи проанализировали Кембриджскую структурную базу данных и изучили варианты строения монокарбоксилатных комплексов серебра, опубликованные за последние 70 лет — с 1956 года. Такой подход позволил искать не просто еще одно соединение серебра, а принципиально необычную пространственную конструкцию.
В результате ученые получили пять комплексов с разными монокарбоновыми кислотами. Особое внимание привлек вариант с миртеновой кислотой — соединением, связанным с веществами хвойных растений. Вокруг атома серебра его карбоксилатные группы расположились в необычной цисоидной конфигурации. По данным авторов, такое строение для подобных комплексов ранее не описывали.
Устойчивость новых веществ также оказалась важной практической характеристикой. В растворе соединения сохранялись как минимум сутки, а наиболее стабильные образцы — до двух недель. Некоторые комплексы выдерживали нагрев до 170 °C, не разрушаясь.
Серебро пошло в атаку сразу по нескольким фронтам
Для биологических испытаний использовали безопасную модельную микобактерию, специально созданную для лабораторной работы, но близкую по свойствам к возбудителю туберкулеза. Все пять соединений подавляли ее рост, а три показали более высокую активность, чем препарат первой линии при лечении туберкулеза рифампицин.
Лучшим оказался комплекс серебра с миртеновой кислотой. Он не просто тормозил размножение бактерий: после воздействия культура вообще не возобновляла рост и сокращалась, что указывает на бактерицидный эффект.
Компьютерное моделирование помогло объяснить возможную причину такой активности. Соединение продемонстрировало высокое сродство сразу к нескольким важным белкам микобактерий. В частности, оно взаимодействовало с ферментом InhA — известной мишенью препарата изониазида. Кроме того, комплекс связывался с ферментом, участвующим в энергетическом обмене клетки.
Иными словами, потенциальное преимущество нового соединения заключается в атаке сразу на несколько жизненно важных процессов. Для бактерий это гораздо менее удобный сценарий, чем ситуация, когда лекарство блокирует одну-единственную мишень.
Серебро исстари используют в антимикробных материалах, однако современные исследования показывают, что его возможности далеко не исчерпываются простыми солями и наночастицами. Новые комплексы металла пытаются «настроить» с помощью органических молекул, меняя их устойчивость, способность взаимодействовать с клеточными структурами и спектр действия. Исследования последних лет также показывают перспективность соединений серебра против метициллин-устойчивого стафилококка, бактерий, формирующих биопленки, и других вредоносных микроорганизмов.
При этом найденное российскими учеными соединение пока не является готовым лекарством. Следующий важный этап — проверка его действия уже на патогенных штаммах микобактерий и дальнейшая оценка безопасности. Но сама идея выглядит многообещающе: вместо гонки за очередным антибиотиком химики пытаются создать соединение, которое одновременно вмешивается в несколько уязвимых процессов бактериальной клетки.
Экспериментальные исследования подтвердили высокую антимикобактериальную активность комплекса, что открывает возможности для дальнейших исследований уже на патогенных штаммах микобактерий
Недавно мы рассказали о том, как в России увеличили биодоступность препарата от туберкулеза в 350 раз.