Вирус BK, также известный как полиомавирус человека 1 (BKPyV) остается одной из главных причин отказа почечных трансплантатов, но эффективные лекарства для борьбы с ним пока отсутствуют. Исследование ученых из Университета Алабамы в Бирмингеме (UAB) проливает свет на механизмы репликации BKPyV и открывает новые возможности для разработки терапий, способных защитить пересаженные почки.
BKPyV, содержащий всего семь генов, использует механизмы репликации ДНК хозяина для собственного размножения. Несмотря на то что вирус был открыт более 50 лет назад, детали его взаимодействия с клетками почек до сих пор остаются не до конца изученными. Команда, возглавляемая доктором Санни Томпсон, провела анализ заражения клеток почек на уровне отдельных клеток, что позволило выявить неожиданные особенности процесса репликации вируса.
Традиционно считалось, что BKPyV на ранних стадиях инфекции вырабатывает белок, известный как крупный опухолевый антиген (TAg), который заставляет клетки хозяина запускать процесс репликации их ДНК. Это, по существующему представлению, должно было предоставить вирусу доступ к необходимым для размножения механизмам. Однако данные нового исследования показывают, что TAg начинает активно вырабатываться не до, а после первого цикла репликации ДНК клеток хозяина.
Автор работы, доктор Джейсон Нидхэм, отмечает, что это открытие возникло из наблюдения парадокса: BKPyV запускает изменения в клеточном цикле, которые одновременно стимулируют и блокируют репликацию ДНК клеток. Анализ показал, что, если ингибировать первый цикл репликации ДНК клеток почек, синтез TAg не начинается, и вирусные частицы не образуются. Напротив, после завершения первого цикла репликации клеток BKPyV больше не нуждается в репликации ДНК хозяина для поддержания TAg и дальнейшего размножения вируса.
Это открытие подчеркивает ключевую роль ранней репликации клеточной ДНК для запуска процесса размножения BKPyV. Томпсон отмечает, что блокирование синтеза ДНК клеток почек на начальных этапах заражения может стать эффективным способом предотвращения репликации вируса.
Интересно, что после выражения TAg вирус использует стандартные клеточные механизмы регуляции клеточного цикла, предотвращая деление клеток. В результате в зараженных клетках образуются увеличенные ядра, содержащие множественные копии ДНК как клеток хозяина, так и вируса. Ученые предполагают, что именно высокая концентрация TAg после первого цикла репликации может быть причиной повторного запуска синтеза ДНК без деления клеток, что способствует образованию новых вирусных частиц.
Результаты работы открывают новые перспективы для разработки лекарств. Исследователи предполагают, что препараты, воздействующие на белки клеток, ответственные за поддержание повторной репликации ДНК, могут эффективно подавлять активность BKPyV, не затрагивая нормальный клеточный цикл. Такой подход уменьшает вероятность появления лекарственной устойчивости у вируса, поскольку он не может изменять структуру белков хозяина.
Несмотря на успехи, специалисты подчеркивают, что многие аспекты взаимодействия BKPyV с клетками почек остаются неизвестными. В частности, до конца не ясен механизм, запускающий репликацию ДНК клеток хозяина после заражения, если ранняя экспрессия TAg для этого не обязательна. Также требует изучения, как вирус активируется в почках человека и как его жизненный цикл реализуется в организме.
Эти результаты представляют собой важный шаг к разработке терапии, способной предотвращать поражение трансплантатов почек вирусом BKPyV. Однако для создания эффективных препаратов предстоит еще многое выяснить о биологии вируса и его взаимодействии с клетками.
Ранее ученые выяснили, что информацию накапливает не только мозг, но и почки.
